Микофенолата Мофетил таб.п/о плен. 250мг №100
Микофенолата Мофетил таб.п/о плен. 250мг №100
Внешний вид товара может отличаться от изображенного на фотографии
Инструкция Микофенолата Мофетил таб.п/о плен. 250мг №100
Инструкция
Описание
Условия хранения Взаимодействие с другими препаратами Состав Побочное действие Передозировка Способ применения и дозы Противопоказания Меры предосторожности Особые указания Применение при беременности и в период лактации Показания к применению Фармакологическое действие Описание товара Срок годности Форма выпуска
Условия хранения Взаимодействие с другими препаратами Состав Побочное действие Передозировка Способ применения и дозы Противопоказания Меры предосторожности Особые указания Применение при беременности и в период лактации Показания к применению Фармакологическое действие Описание товара Срок годности Форма выпуска
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C в картонной упаковке (пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Взаимодействие с другими препаратами
Ацикловир
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.
Колестирамин
После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUC примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами ММФ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Телмисартан
Одновременное применение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1А9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.
Пероральные контрацептивы
ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Однако во время приема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Такролимус
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (С) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.
Рифампицин
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.
Норфлоксацин и метронидазол
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUС0-48 МФК на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.
Триметоприм/сульфаметоксазол
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, C) не отмечалось.
Другие взаимодействия
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см.раздел «Особые указания»).
При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.
Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)
При совместном применении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.
Колестирамин
После применения разовой дозы ММФ 1.5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).
Циклоспорин
ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к увеличению AUC примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами ММФ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммунодепрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.
Телмисартан
Одновременное применение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что в свою очередь увеличивает экспрессию и активность гена UGT1А9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных явлений у пациентов, получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.
Ганцикловир
По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу ММФ не нужно. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо тщательно наблюдать пациентов.
Пероральные контрацептивы
ММФ не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов. В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0.02-0.04 мг) и левоноргестрел (0.05-0.2 мг), дезогестрел (0.15 мг) или гестоден (0.05-0.1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывает влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.
Однако во время приема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Такролимус
При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (С) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1.5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.
Сиролимус
У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.
Рифампицин
После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.
Ципрофлоксацин и амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой
У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии - исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.
Норфлоксацин и метронидазол
Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUС0-48 МФК на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.
Триметоприм/сульфаметоксазол
При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, C) не отмечалось.
Другие взаимодействия
При одновременном применении пробенецида и ММФ обезьянами отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.
Севеламер
Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.
Живые ослабленные вакцины
Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см.раздел «Особые указания»).
Состав
1 таблетка 250 мг содержит:
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 250,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) – 43,700 мг; повидон-К25 – 19,800 мг; кроскармеллоза натрия – 13,200 мг; магния стеарат – 3,300 мг.
Состав оболочки: поливиниловый спирт – 4,000 мг; титана диоксид – 3,562 мг, макрогол-4000 – 2,438 мг.
1 таблетка 500 мг содержит:
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 500,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) – 87,400 мг; повидон-К25 – 39,600 мг; кроскармеллоза натрия – 26,400 мг; магния стеарат – 6,600 мг.
Состав оболочки: поливиниловый спирт – 8,000 мг; титана диоксид – 7,124 мг, макрогол-4000 – 4,876 мг.
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 250,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) – 43,700 мг; повидон-К25 – 19,800 мг; кроскармеллоза натрия – 13,200 мг; магния стеарат – 3,300 мг.
Состав оболочки: поливиниловый спирт – 4,000 мг; титана диоксид – 3,562 мг, макрогол-4000 – 2,438 мг.
1 таблетка 500 мг содержит:
Действующее вещество: микофенолата мофетил – 500,000 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) – 87,400 мг; повидон-К25 – 39,600 мг; кроскармеллоза натрия – 26,400 мг; магния стеарат – 6,600 мг.
Состав оболочки: поливиниловый спирт – 8,000 мг; титана диоксид – 7,124 мг, макрогол-4000 – 4,876 мг.
Побочное действие
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).
Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% пациентов, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% пациентов, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% пациентов.
Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца - 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата
Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами.
Аномалии развития: зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациентов принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел «Особые указания»).
Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0.4-1% пациентов, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1.6-3.2% пациентов, злокачественные новообразования других типов – у 0.7-2.1% пациентов.
Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13.5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца - 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) при лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел «Особые указания»).
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
| Системно-органный класс | Частота НЯ | Нежелательные явления после пересадки почки | Нежелательные явления после пересадки сердца | Нежелательные явления после пересадки печени |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | 3-<10% | инфекции, сепсис | инфекции, сепсис | инфекции, сепсис |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ≥10% | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы | анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения |
| 3-<10% | экхимозы, полицитемия, кровотечения | петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения | экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения | |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | 3-<10% | сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона) | сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз | сахарный диабет |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ≥10% | ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела | ||
| 3-<10% | ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, увеличение массы тела | алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия | ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ≥10% | головокружение, бессонница, тремор, головная боль | ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль | тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль |
| 3-<10% | тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость | судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение | ажитация, судороги, делирий, сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение | |
| Нарушения со стороны органа зрения | ≥10% | амблиопия | ||
| 3-<10% | амблиопия, катаракта, конъюнктивит | нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз | нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | 3-<10% | глухота, боль в ухе, шум в ушах | глухота | |
| Нарушения со стороны сердца | ≥10% | аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот | тахикардия | |
| 3-<10% | стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия, сердцебиение | стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки | мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки | |
| Нарушения со стороны сосудов | ≥10% | повышение артериального давления | понижение и повышение артериального давления | понижение и повышение артериального давления |
| 3-<10% | понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация | ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления | артериальный тромбоз, вазодилатация | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ≥10% | усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит | астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит | усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз |
| 3-<10% | астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит | апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса | астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ≥10% | запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе | анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота |
| 3-<10% | анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота | анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота | дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | ≥10% | повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия | билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | |
| 3-<10% | нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ)) | желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ≥10% | акне, простой герпес | акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь | сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны |
| 3-<10% | выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актинический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь | доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит | акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикулобуллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы | |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ≥10% | боли в спине | судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине | боли в спине |
| 3-<10% | боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость | боли в суставах, боли в шее | боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ≥10% | гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей | нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей | нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей |
| 3-<10% | альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание | дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание задержка мочи | острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи | |
| Нарушения со стороны половых органов, молочных желез | 3-<10% | импотенция | импотенция | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ≥10% | Астения, лихорадка, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | Астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис | Астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис |
| 3-<10% | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов | Кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее | |
| Лабораторные и инструментальные данные | ≥10% | гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия | гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов ЛДГ, ACT, АЛТ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия | гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемияс |
| 3-<10% | повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы(АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия | повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия | повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия | |
Пострегистрационное применение препарата
Инфекции: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Со стороны крови и иммунной системы: случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами.
Аномалии развития: зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациентов принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: у пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Передозировка
Ожидается, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.
Лечение: при развитии нейтропении прием препарата Микофенолата мофетил должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (<100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
Лечение: при развитии нейтропении прием препарата Микофенолата мофетил должен быть прекращен или снижена доза препарата (см. раздел «Особые указания»). МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако, при высоких концентрациях МФКГ в плазме (<100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Взрослые
Профилактика отторжения трансплантата почки
Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).
Коррекции дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).
Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равна 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м2 возможно применение по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1.5 г); у пациентов детского возраста старше 14 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности более 1.50 м2 возможно применение по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Взрослые
Профилактика отторжения трансплантата почки
Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.
Профилактика отторжения трансплантата сердца
Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Профилактика отторжения трансплантата печени
Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).
Дозирование в особых случаях
При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х103/мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).
Коррекции дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).
Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равна 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).
Дети
Профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1.25-1.50 м2 возможно применение по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1.5 г); у пациентов детского возраста старше 14 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности более 1.50 м2 возможно применение по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.
Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте и другим компонентам препарата.
Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы – синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
Дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет) – для таблеток 250 мг.
Дети с площадью поверхности тела <1.5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет) – для таблеток 500 мг.
Беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).
Период грудного вскармливания.
Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
Дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы – синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался).
Дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет) – для таблеток 250 мг.
Дети с площадью поверхности тела <1.5 м2 (примерный детский возраст до 14 лет) – для таблеток 500 мг.
Беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала).
Период грудного вскармливания.
Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции.
Меры предосторожности
Заболевания желудочно-кишечного тракта (в фазе обострения), одновременный прием с такролимусом, сиролимусом, с лекарственными препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.
Особые указания
Новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus – associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Желудочно-кишечный тракт
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ.
Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременный прием не изучался.
Особые группы пациентов
ММФ противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).
Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по пациентам, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
У пациентов старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).
Обращение с препаратом
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует разламывать таблетки препарата Микофенолата мофетил.
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочное действие»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Как и у всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить время воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.
Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.
У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus – associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.
Система крови и иммунная система
Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы ММФ или отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.
Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.
При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3х10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.
В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.
Желудочно-кишечный тракт
Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.
ММФ является ингибитором ИМФДГ, поэтому с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, (например, сиролимус и белатацепт) и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, колестирамин, антибиотики) вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ.
Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременный прием не изучался.
Особые группы пациентов
ММФ противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.
У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).
Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по пациентам, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющим тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.
У пациентов старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Побочное действие»).
Обращение с препаратом
Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует разламывать таблетки препарата Микофенолата мофетил.
Применение при беременности и в период лактации
Применение препарата Микофенолата мофетил противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.
Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.
Перед началом терапии препаратом Микофенолата мофетил у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолата мофетил. Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.
Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолата мофетил женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолата мофетил), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолата мофетил, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.
Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолата мофетил.
При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.
Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
- пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
- аномалия развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
- пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
- аномалии сердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок);
- пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
- пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо ММФ.
У пациенток, получавших ММФ, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших ММФ, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.
Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
Препарат Микофенолата мофетил противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.
Перед началом терапии препаратом Микофенолата мофетил у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолата мофетил. Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.
Вследствие мутагенного и тератогенного потенциала препарата Микофенолата мофетил женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолата мофетил), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолата мофетил, если воздержание от половой жизни невозможно. Ведущим активную половую жизнь мужчинам рекомендуется использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения.
Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов-мужчин рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы препарата Микофенолата мофетил.
При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.
Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:
- пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
- аномалия развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома, микрофтальм);
- пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
- аномалии сердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок);
- пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
- пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков).
В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию ММФ во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо ММФ.
У пациенток, получавших ММФ, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.
По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших ММФ, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.
Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.
Препарат Микофенолата мофетил противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.
У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.
Показания к применению
Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг
Взрослые и дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет):
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг
Взрослые и дети с площадью поверхности тела <1.5 м2 (примерный детский возраст старше 14 лет):
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг
Взрослые и дети с площадью поверхности тела <1.25 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет):
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг
Взрослые и дети с площадью поверхности тела <1.5 м2 (примерный детский возраст старше 14 лет):
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.
Взрослые:
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
- профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Эффективность
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени ММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети
Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки
Взрослые
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ осуществлялся в дозах 600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день). Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6-му месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца
Отторжение
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.
Выживаемость
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантация печени
ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза – по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс. Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC (площади под кривой "концентрация - время"), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения – 0.4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC) при его применении по 1.5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение
Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).
Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% - кишечником. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (< 1% дозы) выводятся почками в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (< 100 мкг/мл), некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и её метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUC была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после пересадки почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Пациенты с поражением печени
У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз), изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Эффективность
В клинических исследованиях по профилактике отторжения после пересадки почки, сердца и печени ММФ применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ОКТЗ (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантатов
Взрослые
Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.
Дети
Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.
Трансплантация почки
Взрослые
В комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижал частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сут снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.
Дети
У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ осуществлялся в дозах 600 мг/м² два раза в день (до 1 г два раза в день). Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6-му месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.
Трансплантация сердца
Отторжение
Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.
Выживаемость
По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.
Трансплантация печени
ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.
Доклинические данные по безопасности
В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза – по сравнению с таковым у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс. Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.
В экспериментах по фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.
В исследованиях тератогенности у крыс отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопия сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.
В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными явлениями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1.5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC (площади под кривой "концентрация - время"), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения – 0.4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC) при его применении по 1.5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение
Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует об печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.
Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).
Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится почками, а 6% - кишечником. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (< 1% дозы) выводятся почками в виде МФК. Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (< 100 мкг/мл), некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию. Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и её метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1.73 м2) AUC была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы препарата ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после пересадки почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.
Пациенты с поражением печени
У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз), изменения в фармакокинетике МФК и МФКГ нельзя исключить.
У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем посттрансплантационном периоде.
У пациентов пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучалась.
Описание товара
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро почти белого цвета.
Срок годности
3 года. Не использовать после истечения срока годности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг и 500 мг.
По 10, 25 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с
По 10, 25 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1, 2, 3, 4, 5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с
Характеристики
- Термолабильный препарат нет
- Сплит Да
- Проверено фармацевтом Нет
- Наименование товара МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ 0,25 N100 ТАБЛ П / ПЛЕН / ОБОЛОЧ / БЛИСТЕР
- Производитель: Озон ООО
Наличие в аптеках
Отзывы о товаре
Отзывов пока нет
Оставьте отзыв первым!
Сопутствующие товары
463 Руб.
Нет в наличии
522 Руб.
25.5 Руб.
Нет в наличии
98.5 Руб.
562 Руб.
Нет в наличии
633 Руб.
- Идеи для подарков
- Лекарственные препараты
- Литература
- БАД
- Витамины
- Медицинские принадлежности
- Аптечки, контейнеры для лекарств, таблетницы
- Бахилы
- Беруши
- Грелки, компрессы, пузыри для льда
- Инструменты и изделия медицинские
- Банки медицинские
- Зонды, шприц Жане
- Катетеры урологические
- Круг подкладной резиновый
- Наборы гинекологические
- Напальчники, прочие изделия
- Пессарии, маточные кольца
- Пинцеты, скальпели, зажимы
- Спринцовки, кружка Эсмарха
- Часы песочные
- Шовный материал, сетки, полоски
- Шпатели, палочки, пипетки
- Шприцы, катетеры, системы для инфузий
- Контейнеры для биоматериала
- Кислородные подушки и баллончики
- Лечебная одежда
- Пояса для похудения
- Маски медицинские, одежда
- Материалы для УЗИ, ЭКГ
- Ортопедия
- Перевязочные материалы
- Перчатки медицинские
- Уход за больными
- Дезинфекция помещений
- Калоприемники, кресла-туалеты
- Клеенки, простыни
- Косметические средства
- Лечебное питание
- Матрасы противопролежневые, круги подкладные
- Мочеприемники
- Подгузники и пеленки для взрослых
- Пояса послеоперационные, бандажи
- Прокладки и вкладыши при недержании мочи
- Салфетки влажные, полотенца
- Стаканы для приема лекарств, поильники
- Судно для лежачих больных
- Шприцы, катетеры, системы для инфузий
- Медицинские приборы
- Аппликаторы, массажеры
- Измерение артериального давления
- Измерение массы тела
- Измерение сахара в крови
- Измерение температуры тела
- Ингаляторы, распылители, маски
- Приборы в косметологии
- Приборы для дома
- Приборы для физио и магнитотерапии
- Слуховые аппараты
- Тесты экспресс-диагностики
- Тренажеры, шагомеры
- Фонендоскопы и стетоскопы
- Электронные сигареты
- Диета, питание, напитки
- Контрацепция и планирование семьи
- Все для мамы и малыша
- Гигиена и косметика
- Все для бритья
- Все для депиляции
- Ванная и душ
- Гигиенические принадлежности
- Дезодоранты
- Женская гигиена
- Прокладки и вкладыши при недержании
- Солнцезащитные средства и загар
- Уход за волосами
- Уход за лицом
- Глина для лица
- Декоративная косметика
- Кремы, гели
- Лосьоны очищающие
- Маски для лица
- Мицеллярная и термальная вода
- Пилинги и скрабы
- Спреи для лица
- Средства для бровей и ресниц
- Средства для снятия макияжа
- Средства для умывания
- Сыворотки, концентраты, эмульсии
- Тоники и молочко для лица
- Уход за губами
- Уход за кожей вокруг глаз
- Филлеры
- Уход за полостью рта
- Уход за телом
- Уход за руками, ногами, ногтями
- Защита от насекомых
- Оптика, контактная коррекция
- Скидки